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事實與邏輯

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  • 2015-08-25 11:49

【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)

當我在博士班面臨高能物理理論界正在集體轉型為偽科學的困境時,最羨慕的就是住在同一個理工學院宿舍但屬於進步很大很快的新科學學科的其他博士生,尤其是研究基因工程的生物系學生。美國聯邦政府自1984年開始籌劃Human Genome Project(HGP,人類基因組計劃),準備以15年時間,投資30億美元,由20個一流大學分工協力,將佔有人類基因90%的Euchromatin(真染色質)完全解碼。這個計劃在1990年正式啟動,哈佛也是參與的重點學校之一,所以就有我在宿舍和餐廳常碰面的研究生也在其中。他們當然是神采飛揚,和我這種誤上賊船而自己又心知肚明的倒霉蛋成了鮮明的對比。那時大家都知道將人類基因組完全定位對21世紀的醫學進步會有極大的貢獻,參與這個龐大的計劃自然看來就是職業生涯的極佳起點。

結果人算不如天算,HGP所用的80年代最先進方法到1995年就完全落伍了;有人發明了新的散彈槍測序技術(Shotgun Sequencing)。所謂的散彈槍技術就是把極大的DNA分子複製後隨機打成極多很小的碎片,然後用機器來分析這些小碎片,最後才用電腦程式把它們像拼圖遊戲一樣重組起來。這和以往的Primer Walking技術的差別在於不須要小心翼翼地把DNA切成預定長度的小段,所以可以高度自動化,速度提升不只一個數量級。到了1998年,HGP的最大測序機器供應商Perkin-Elmer Biosystems(Perkin-Elmer的總部就在我家隔壁那個鎮)做了一個內部評估,發現如果他們自己用散彈槍技術來重做HGP的分析工作,從設計製造新機器到完成整個計劃只需要三年,也就是到2001年就可以完全解碼人類的真染色質,比HGP要提早四年,而且花費只有2億美元。這個計劃很快就被批准,Perkin-Elmer全力投入,開創了一家子公司,叫做Celera Genomics。

讀者或許覺得奇怪,2億美元雖然比30億少,但畢竟也是一筆大數目,Perkin-Elmer花這筆錢又不能對人類基因拿下專利,有什麼好處呢?一開始Celera只說查詢他們的基因資料庫是要收費的。這下子主管HGP的大師們群情激憤了:你們沒來由地出頭和我們競爭,只是對我們個人的羞辱,還算小事一件,現在居然還要把屬於全人類的學術成果拿來當極庸俗的賺錢工具,是可忍孰不可忍,所以我們一定也要提前在2001年就把計劃完成。而且Perkin-Elmer僱來的Celera總裁叫做Craig Venter,他從1995年起就吵著要改用散彈槍技術,被大師們嗤之以鼻,逐出學術主流,如果大師們被他打敗了,面子上實在掛不住。那麼唯一的辦法就是回頭向國會解釋Celera和Venter有如何如何的邪惡,無論如何必須趕在他們之前完成基因解碼,讓無限慈悲和睿智的國會當初批准的HGP能順利成為原先計劃的大突破,為人類的未來提供免費的服務。

我並沒有找到他們要到多少錢之類的詳細資訊,以下這段分析主要是我自己的猜想,只有環境佐證(Circumstantial Evidences),請大家姑妄聽之。HGP臨時想要提前進度,只能靠增購機器,一開始他們還不好意思跟著買新的高速機器,所以只好在1998年先買了一批舊型的。Celera買了2億元的新機器,世界各國的實驗室在1998年也買了1億多美元。到1999年,新機器的性能被證實比廣告預期的還要好,HGP忍不住了,才開始大買特買。於是Perkin-Elmer的銷售額成指數成長,在1999年和2000年得以連續做企業重組,在股票市場撈了幾百億美元。所以我認為,實際上Perkin-Elmer原本的考慮是在1995-1998年間就希望全球第一大客戶HGP能採購新機器,如此一來可以對同樣的一個產能需求賣兩次,但是主管HGP的老頑固們不願意(其實避免重複投資,為公家省錢,是有其道理的),於是最後只能用上激將法。剛好遇上互聯網泡沫,Perkin-Elmer在股市上一本萬利,大獲全勝。後來一旦大批訂單已經進了Perkin-Elmer,Celera就放棄了對資料收費的計劃,結果當然無法收回老本(其實要跟訂戶收回2億美元,而HGP的資料卻是免費,原本就是癡人說夢),Venter也在2002年初就被解僱(兔死狗烹)。我所看到的報導都說Celera是個徹底失敗的事業,我個人則覺得它是當代最成功的商業權謀運作之一。

Perkin-Elmer的新機器成為21世紀基因工程突飛猛進的原動力,我在前文《鳥類的演化》裡已經提到了一些它在基礎科研上的應用。今年初我和紐約大學基因實驗室主任聊天時,問他如果給他一個完全未知的樣本,最快要多久可以完成分析其基因組;他說原始數據只要兩天。1995年之前,這是要花15年的事,可見基因工程進步的腳步之大,前途不可限量。那麼為什麼我們還沒有真的看到基因工程在醫療上的應用呢?這是因為解碼基因組只是前一半的工作,後一半是根據分析的結果來修復基因。這比解碼還要困難得多,但是在2012年,終於有了大突破,我在下一篇文章再詳細介紹。

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  • 作者:王孟源

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迴響(9)

# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
當年在實驗室用Perkin-Elmer 的分子束磊晶機器 爛透了 至今對這個名字感冒 不知他們在基因工程做得這麼好
不是產品做得好,而是在行銷上做到獨霸。
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
to be continued? hope the part two will come out soon...
1. i seem to have become over paranoid nowadays, fast moving advancing technology sometimes worries me so much as there almost alyways were some "creative" people who found ways of abusing/owning it to profit themselves...2. I laughed at the way you described the U.S. Congress...very cinycle (or cynicle?)??
3. when you commented on Celera being the company with very successful operation strategy...did you meant it helped its mother company P-E to profit billions from increased sales and hugely inflated share prices? I wonder what it's like nowadays re share price?
Please ignore those questions if too silly
Wait for the second part, and you WILL be concerned.
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
我們還沒有真的看到基因工程在醫療上的應用呢
因為要實際應用在醫療上,就必須要有很強大的evidence 作為證據, 而這樣的過程是非常漫長而且需要通過法規單位認證的, 除此之外, 看似有用的基因做出來的結果不一定有用, biomarker 的開發就像是大海撈針一樣, 不是一蹴能及 (就算知道序列也是一樣, 因為你不知道這個序列代表的意義跟可以表現的功能) , 理解一個biomarker 尚且如此困難, 就更不用說開發出相對應的藥品了, 所以很多都停留在實驗室等級, 說穿了就是騙錢的東西, 有的就算再過一百年也不可能上市! 不只美國,台灣也一堆這樣的診所或小醫院(不是大醫院)亂搞.. 說穿了, 那些東西不會有結果
這個東西會擋人財路, 我就不公開PO, 長期拜讀您大作, 分享一點心得
不是的。

現在一堆騙人的東西,正因為沒有真的;而真的做不出來,是因為一直到三年前,沒有可靠的方法可以修改既有的基因。看了下一篇你就知道未來15年,會是醫療進步的黃金時代。
  • 2015-08-25
  • R.R
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
目前真正有用的biomarker少之又少,而且biomarker即使是真的,也只是作为疾病诊断的指标,极少有针对它开发对应药物的价值。一个例子就是肝炎诊断的biomarker甲胎蛋白,它升高了只是代表肝细胞受到损害而已,但是它没有用来开发药物的价值。而基因组测序能够提供全面的基因信息,结合遗传学和生物信息学,可以从根本理解疾病的原因。而过去十年兴起的genome editing技术,则提供了从根本上修正这些错误的基因的手段,这种手段跟再生医学一结合,必将爆发出巨大的能量。我想先生下一篇会重点讲12年底13年初出现的新的gene editing手段。
是的,準備要講CRISPR。
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
王老师,你好,正好说道生物技术,以下是一篇帖子,其中介绍了生物技术的困境,他认为目前生物学出现了大量的博士民工,就是因为生物学还处于最原始阶段,处于数据整理阶段,其质变的突破遥遥无期.他的整篇文章写的挺好,请点评一下.
空间受限下的经济危机和人类社会的热力学平衡: 技术大进步的停滞
bbs.tianya.cn/post-develop-1503114-1.shtml[%E8%B5%84%E6%B0%B4%E4%B8%9C%E6%B5%81]
以下是其文章的原话:
  首先要表明,本人的教育背景都是数理方面的, 做项目的时候,间接了解过某些生物方面的知识,主要是神经信号,CT图片等等,但没有系统学过生物知识。
  但本人认为,科学之所以是科学,就在于从从事科学研究中学到的方法和评价原则是通用的,某些时候,从外行的角度来看问题,反而能避免内行的利益角度和自我炫耀。
  生物技术给我的总体印象就是一个词:
  矛盾!
  学科预期和现实的矛盾!
  从业者自我认识和社会承认之间的矛盾!
  宣传和就业的矛盾!

  生物技术的症结究竟在哪里?个人认为,
  生物技术的门槛不是社会伦理,
  而是生物学还处于最原始阶段,处于数据整理阶段。
  生物学的哥白尼有了,施莱登,施旺,达尔文和孟德尔,
  生物学的伽利略也有了,双螺旋结构的发现者,沃森和克里克
  但生物学的牛顿和莱布尼茨迟迟不能出现,
  生物学的瓦特更是不见踪影。
我覺得他的邏輯很亂,但是總結起來基本上就是“生物不像物理那樣有簡單規律,所以不是科學“。前一句話當然是對的,後一句則當然是錯的。科學只是一個堅持事實與邏輯的態度(詳細的定義我以前已經討論過了),用同樣的態度去研究不同的現象,自然會有不同的需求和不同的成果。其實生物只是因為研究對象太複雜,所以沒有簡單規律;在物理方面也有類似的分支,基本上一切都是靠實驗觀察,例如流體力學。

他列舉了很多生物方面的吹噓誇大,可是卻沒注意到物理和工程上其實也有很多這樣的例子,超弦更是純粹的偽科學。

你等到下面兩篇文章出來,就會了解為什麼我對基因工程如此興奮樂觀了。
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
I was still indeed excited by the advancing scientific developments...just being a over worrier, i fear many best technology/science become damaging when fell in the wrong hands...
I'm afraid that the genie is truly out of the bottle. There is no going back. We will just have to learn to adapt.
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
其實誤上賊船的不只你們高能物理的, 那些學基因工程的也是. 過去數十年來生命科學的進步吸引了無數學子投入這個領域, 但這些進步卻無法轉換成更多的工作機會. 美國生物領域人力嚴重過剩相信您也知道, 我在數年前在哈佛做博後時, 光一個哈佛醫學院及合作教學醫院就有超過3000個博後, 每個都跟我一樣夢想有一天可以擁有自己的實驗室或是到業界領高薪. 實際上大部分的人可能花了五到十年都達不到這個目標, 對年輕人而言這個學科變成可怕的泥沼. 爬不出來的只能越陷越深.

王先生在後面兩篇文章提到的發展當然令人振奮,不過科學技術的發展需要時間沉澱過濾, 吹牛誇大的會自爆現形, 遇到showstopper的也會慢慢黯淡, 大家再觀察幾年吧.
其實美國基礎科學的人才太多,並不算誤上賊船(偽科學才是),只是供需不平衡;而且生物已經比物理和化學好些了。美國在二戰後一直試圖獨霸基礎科研,但是近年來,一方面在經濟上力不從心,一方面有些基礎科研開始完全脫離工業現實,所以才會有人才過剩的情況。

基因工程並沒有脫離現實,所以只要轉移到有經濟能力的國家去,就業的問題就應該可以解決。你考慮過到大陸做研究嗎?
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
台灣的陽明醫學大學也有參與HGP的研究計畫優~
就好像前陣子的重力波.台灣也有參一咖
華人的智商真的不是蓋的..
可惜台灣現在在搞內耗...
"
台湾人也是这样;原本可以成为新霸主的科技核心,世界的新矽谷,现在没等人家来打,就先把全岛搞烂了。或许蠢气相投才是台湾人崇日的原因。

本來台灣可以選擇跟大陸合作互利雙贏.北京中央讓台灣扶持成為中國的科技島科技強省.但灣仔自己選擇要跟中國對抗的道路.逼得大陸自己扶持高科技業來搶台灣訂單.台灣最後絕對搞不過中國國家隊.這是台灣自己找死.怨不得人..現在小瑛也開始要搞台灣國家隊了..顆顆 "
搞國家隊是20年,幾千億美金的大工程。臺灣連個體育館都蓋不起來了,唉。
# re: 【基礎科研】基因工程與分子生物學的新發展(一)
Intel 由 dual-CPU 600 - 800 MHz Pentium-3 跨出 1 GHz barrier 的多核心 Xeon CPU 時才真正在 Linux Supercomputer non-sequential (DNA 無法排序) calculations 展現功力,Celera 在 1998 年併購南加州 Paracel,我在 2001 - 2005 組装 Linux Clusters supercomputers 給 Paracel,他們以 $1,500 per CPU 的年租金收取使用 DNA 資料庫的費用,當然強處是他們的 algorithms ,在 non-sequential 運算上比 IBM 快 4 倍以上,也正是 Celera 併購 Paracel 的主因,基因庫是被政府强迫公開的,ㄧ套做蛋白質對比的機器由 16 - 64 CPU 串接而成,很賺錢的.
  • 2016-11-04
  • JAL

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